召唤克苏鲁之脑主要有两种主流方式，第一种方法是在猩红之地深处找到并摧毁三颗猩红之心。猩红之心通常被猩红石块保护着，你需要使用炸弹、净化粉末或者至少拥有梦魇镐/死亡使者镐及以上级别的镐子来破开障碍，然后用锤子敲碎心脏。当你连续摧毁第三颗心脏时，克苏鲁之脑就会立即在附近生成。第二种方法是制作并使用专属召唤物血腥脊椎，在猩红之地或地下猩红之地的任何位置使用它，同样可以召唤出这位BOSS。需如果你在战斗中途离开了猩红之地生物群落，克苏鲁之脑将会消失。
血腥脊椎的合成是召唤前的关键准备步骤。合成配方需要15个椎骨和30个毒粉。椎骨可以通过击败猩红之地中的各种敌怪获得。毒粉则需要你先在猩红之地采集毒蘑菇，然后在放置了空瓶子的平台（炼金台）上将其制作而成。集齐材料后，前往猩红之地中找到恶魔祭坛或猩红祭坛，在那里即可将椎骨和毒粉合成为血腥脊椎。这个召唤物只能在猩红之地生物群落内使用，在腐化世界或普通环境中无法生效，但有一个特例是，你可以在腐化之地中人工创造一小片猩红环境来使用它。
在正式挑战前，充分的战场准备能极大增加胜算。建议在猩红之地内一个相对开阔的空间，例如地形中间的空洞区域，搭建多层的木质平台作为战斗舞台，这能为走位提供充足空间。平台可以设置一定的高度差，有助于规避攻击。最好用物块将平台周围围起来，以防止猩红之地中其他烦人的敌怪（如蜘蛛）干扰战斗。在装备方面，优先考虑提升机动性，赫尔墨斯靴或同类加速靴子、能快速移动的钩爪都是不错的选择。确保你的武器至少能应对前期敌怪，摧毁猩红之心有概率掉落如肌腱弓等稀有武器，不妨在召唤前获取以增强战力。
克苏鲁之脑的战斗分为两个阶段，掌握其机制是获胜核心。第一阶段，大脑本体处于无敌状态，它会召唤大约20个名为飞眼怪或苦力怕的小型仆从围绕你攻击。这些飞眼怪会成群冲击，被击中可能附带中毒等减益效果。此阶段应使用具有穿透或范围伤害能力的武器，如长矛、手里剑、小丑之箭或手榴弹来高效清理它们。当所有飞眼怪被消灭后，战斗进入第二阶段，克苏鲁之脑解除无敌，露出真身并开始快速移动和短距离传送，直接向你发起冲撞攻击。这个阶段它不免疫击退，因此使用鱼叉枪、长矛等高击退武器能有效遏制其近身。在专家模式中，需要特别注意，飞眼怪和本体的击退抗性会随玩家人数增加，且飞眼怪的攻击性更强，会施加更多减益效果。
